Η άφιξη των Δωριέων στα τέλη του 9ου αιώνα π.Χ. συνδέεται με όσα κατέγραψε ο Διόδωρος Σικελιώτης για τον αποικισμό του από Αργείους και Λακεδαιμόνιους. Η Σύμη φαίνεται ότι ανήκε στην αμφικτυονία της «δωρικής εξάπολης» που είχε κέντρο το ιερό του Τριοπίου Απόλλωνα στη Κνίδο. Κατά την εποχή των Μηδικών Πολέμων οι Συμιακοί υποχρεώθηκαν να δώσουν πλοία στον Ξέρξη. Στα χρόνια του Πελοποννησιακού Πολέμου (431-404 π.Χ.) το νησί βρισκόταν κάτω από την κυριαρχία των Αθηναίων, πλήρωνε φόρο στο συμμαχικό ταμείο και στο λιμάνι του ανεφοδιάζονταν οι αθηναϊκές τριήρεις. Σύμφωνα με τον Θουκυδίδη, οι Σπαρτιάτες έστησαν εκεί τρόπαιο ύστερα από τη νίκη τους εναντίον των Αθηναίων στα νερά μεταξύ Σύμης και Κνίδου (412 π.Χ.) Η αρχαία ακρόπολη της Σύμης κατά τους αρχαιολόγους οχυρώθηκε αρχικά κατά τον 5ο αιώνα π.Χ. Επιγραφικές μαρτυρίες από τους ελληνιστικούς χρόνους μας δίδουν ενδείξεις για την ακμή του νησιού, το οποίο φαίνεται ότι ανήκε σε έναν από τους δήμους της Περαίας της Ρόδου. Η Σύμη μαζί με τα γειτονικά νησιά περιήλθε την εποχή του Νέρωνα (54-68 μ.Χ.) στην εξουσία των Ρωμαίων, για να ενταχθεί αργότερα στην Επαρχία της Ασίας.
Η παλαιοχριστιανική εποχή του 5ου-6ου αιώνα άφησε τα ίχνη της σε διάφορες περιοχές, όπως στον ναό του Αρχαγγέλου Μιχαήλ στο Πέδι και στα ερείπια παλαιοχριστιανικής βασιλικής στο Νημπορειό στη θέση των ναϊδρίων της Κοίμησης της Θεοτόκου, της Αγίας Κάρας και της Μεταμορφώσεως. Μαρμάρινα αρχιτεκτονικά μέλη σε δεύτερη χρήση έχουν εντοπιστεί σε διάφορους μικρούς ναούς αλλά και στην μονή του Πανορμίτη.
Ακολούθησαν οι επονομαζόμενοι «σκοτεινοί αιώνες» (7ος-9ος αιώνας) και η ιστορικά ατεκμηρίωτη μέχρι σήμερα μεσοβυζαντινή εποχή. Η Σύμη μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα από το 1309 γνώρισε την κυριαρχία των Ιωαννιτών ιπποτών της Ρόδου. Σύμφωνα με τη μαρτυρία του Γάλλου περιηγητή Λακρουά, το νησί πλήρωνε στο τάγμα των ιπποτών του Αγίου Ιωάννη της Ιερουσαλήμ αρχικά μια εισφορά, η οποία το 1352 μετατράπηκε σε καταβολή 500 «άσπρων» ετησίως. Το Κάστρο στο Χωριό επισκευάστηκε το 1507 από τον Μεγάλο Μαγιστρο της Ρόδου Ambroise.
Στη Σύμη βρίσκεται ένα από τα πιο σπουδαία θαλασσινά προσκυνήματα του Αιγαίου, που ανήμερα της εορτής των Ταξιαρχών (8 Νοεμβρίου) και την Πεντηκοστή συγκεντρώνει πλήθος επισκεπτών που έρχονται να προφέρουν τάματα για να έχουν ήρεμα ταξίδια οι ναυτικοί. Είναι το μοναστήρι του Ταξιάρχη Μιχαήλ του Πανορμίτη στον ομώνυμο κόλπο, που χρονολογείται σύμφωνα με τις γραπτές μαρτυρίες από τον 14ο- 15ο αιώνα. Πιθανόν να κτίστηκε πάνω στα ερείπια παλαιοχριστινιακής βασιλικής, ενώ το Καθολικό της μονής, σύμφωνα με την κτητορική επιγραφή, ανακαινίστηκε το 1783 από τον Ροδίτη αρχιτέκτονα Αναστάσιο Καρναβά. Η αργυρόχρυση επένδυση της παλιάς θαυματουργής εικόνα του Ταξιάρχη είναι έργο του κουγιουμτζή Ιωάννη Πελοποννησίου (1724). Το μοναστήρι με σουλτανικό φιρμάνι του 1806 απολάμβανε προστασίας, ενώ δεχόταν δωρεές από τον τσάρο της Ρωσίας. Το αρχείο του περιέχει σημαντικά τεκμήρια για την ιστορία της Σύμης τον 19ο αιώνα και στην περίοδο της ιταλικής κατοχής.
Μετά την επανάσταση του 1821, η Σύμη αποδόθηκε ξανά στην Οθωμανική αυτοκρατορία με το Πρωτόκολλο του Λονδίνου (1830). Το 1912 καταλήφθηκε από τους Ιταλούς, τους οποίους μετά τη συνθηκολόγησή τους, διαδέχθηκαν οι Γερμανοί. Η ενσωμάτωση του νησιού στην Ελλάδα έγινε τον Μάρτιο του 1948.





